La prevalencia de la ansiedad, el estado de ánimo y los trastornos relacionados con el trauma y el estrés va en aumento, sobre todo despues de la pandemia del Covid19 debido a las medidas tomadas para paliarlo y a todos los sucesos acontecidos, muerte de conocidos, confinamiento prolongado, noticias catastrofistas 24/7h en la televisión, etc han hecho que los casos de este tipo de patologias haya aumentado drásticamente en estos últimos 2 años; sin embargo, los esfuerzos para desarrollar estrategias de tratamiento nuevas y efectivas han tenido un éxito limitado.
Para identificar nuevos objetivos terapéuticos, se necesita una comprensión integral de la etiología de la enfermedad, especialmente en el contexto que involucra el superorganismo que conforma un ser humano y su microbiota.
El microbioma intestinal, el reservorio más grande de microorganismos del cuerpo humano, está emergiendo como un actor importante en el desarrollo neurológico y el envejecimiento, así como en enfermedades cerebrales, incluidos los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (PD). El creciente conocimiento sobre los mediadores y las vías activadas ha mejorado nuestra comprensión de las interacciones a lo largo del eje intestino-cerebro. Las bacterias intestinales producen compuestos neuroactivos y pueden modular la función neuronal, la plasticidad y el comportamiento. Además, los microorganismos intestinales afectan el metabolismo y el estado inmunitario del huésped, lo que a su vez afecta las vías neuronales en los sistemas nervioso central y entérico.
Comunidades complejas y muy diversas de microorganismos que comprenden bacterias, arqueas, microeucariotas y virus pueblan el cuerpo humano, por lo que el intestino representa el mayor reservorio de biomasa microbiana. Se han descrito diferencias en la abundancia relativa, la composición y la función del microbioma intestinal entre individuos sanos y pacientes para una variedad de enfermedades humanas, incluidas enfermedades autoinmunes, metabólicas y neurodegenerativas, así como el cáncer. La importancia de los órganos periféricos en el desarrollo de patologías cerebrales se ha considerado marginal en el campo de la neurobiología durante mucho tiempo. Sin embargo, la homeostasis de la microbiota intestinal y la salud intestinal asociada del huésped no solo afectan el entorno del tracto gastrointestinal (TGI), sino también los órganos distantes, incluido el cerebro. La colonización temprana del microbioma intestinal es vital para la función y el comportamiento del cerebro, ya que su ausencia da como resultado un deterioro de la barrera hematoencefálica (BBB), alteración de la plasticidad de las sinapsis y déficits en el comportamiento social. Los ratones libres de gérmenes (GF) también muestran un fenotipo microglial inmaduro que conduce a respuestas inmunitarias alteradas.
La comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro implica un papel clave para el microbioma intestinal a través de la regulación del metabolismo del huésped, los sistemas inmunológico y vascular. Además, la microbiota intestinal también puede influir en el sistema nervioso central (SNC) a través del nervio vago (VN) al transmitir señales del microbioma intestinal al cerebro y viceversa, tanto en la salud como en la enfermedad.
Mediadores del eje microbiota-intestino-cerebro en y enfermedades cronicas
El TGI está continuamente expuesto a millones de moléculas derivadas de microbiomas. A través del contacto constante con las moléculas microbianas, las células epiteliales e inmunitarias del intestino han desarrollado la capacidad de mantener un estado homeostático defendiendo la integridad del huésped mientras promueven respuestas tolerogénicas a los microbios comensales. En condiciones saludables, las células T reguladoras (Treg) y efectoras se equilibran entre sí para preservar la homeostasis. Sin embargo, en enfermedades con características inflamatorias, el frágil equilibrio entre la función protectora y la modulación inmunitaria está desregulado. En particular, las células Treg juegan un papel importante en la tolerancia inmunológica y la resolución de la inflamación. Un aumento en la hiperactivación inflamatoria de los linfocitos efectores o el deterioro de las funciones Treg representan marcadores comunes de inflamación crónica responsable de la lesión tisular inmunológica. En consecuencia, es importante considerar las propiedades funcionales emergentes del microbioma intestinal en relación con la modulación de las respuestas inmunitarias en relación con el eje intestino-cerebro.
Los linfocitos T juegan un papel crucial en la progresión del accidente cerebrovascular. En particular, se ha demostrado que las células linfocíticas proinflamatorias gdT-IL-17+ promueven el desarrollo de lesiones, mientras que las células Treg antiinflamatorias son neuroprotectoras. Diversos hallazgos en ratones sugieren que aquellos con un microbioma convencional generan una reacción inmunitaria adecuada impulsada por linfocitos en respuesta a una lesión cerebral y desencadenan la protección del tejido. Tambien se ha destacado que los factores ambientales que modulan el microbioma intestinal también son importantes para generar una respuesta inflamatoria en el intestino; de hecho, los ratones de diversos criadores comerciales exhiben una variación sustancial en la composición de su microbiota y esto influye en la respuesta de las células T intestinales y el impacto en el accidente cerebrovascular.
Se ha demostrado que el papel clave de las células inmunitarias educadas por el microbioma intestinal tiene un impacto considerable en el resultado del accidente cerebrovascular. Aunque esta modulación de las células inmunitarias por parte de la microbiota se produce en el intestino, sus efectos se transmiten al cerebro a través de la migración de células T desde el intestino hasta las meninges.
Es importante resaltar una conexión directa a lo largo del eje intestino-cerebro a través de las células T intestinales que regulan la respuesta neuroinflamatoria a la lesión cerebral aguda. Por el contrario, el vínculo directo del microbioma intestinal como inmunomodulador de patologías de AD (alzheimer disease) y PD (parkinson disease o enfermedad de Parkinson) aún no se ha explorado completamente. Sin embargo, existe evidencia clara que sugiere que los cambios en el microbioma intestinal están asociados con la respuesta inmunitaria periférica además de la neuroinflamación central en la AD y la PD.
Diversos estudios han demostrado que la inflamación periférica puede modular la inmunidad cerebral en la AD y que las células T que invaden el cerebro de la circulación sanguínea también juegan un papel importante en la neuroinflamación asociada con la AD.
Teniendo en cuenta esta interacción compleja entre la inmunidad periférica, la respuesta inmunitaria local en el cerebro enfermo y el impacto de la inflamación en la progresión de la enfermedad de AD y PD, es concebible que el microbioma pueda tener un impacto sustancial en esta red inmunológica bien equilibrada. Sin embargo, los mecanismos detallados de las interacciones inmunitarias periféricas y centrales y los mediadores bacterianos inmunoactivos implicados no se han explorado actualmente en los trastornos cerebrales crónicos y requerirán numerosos estudios futuros.
Relación entre en nervio vago y la microbiota intestinal
El nervio vago (VN) proporciona un "cableado" neuronal bidireccional y es un mediador del efecto del microbioma intestinal en diversas enfermedades cerebrales. Este nervio regula la motilidad intestinal, las secreciones y las respuestas inflamatorias. Varios estudios en roedores demuestran que después de la inyección de lipopolisacáridos (LPS), el VN libera acetilcolina en el intestino y suprime la secreción de TNF-a (favorece el reclutamiento de linfocitos y neutrófilos así como el reconocimiento de antígeno; a nivel tisular produce la remodelación y recuperación de los tejidos.) por parte de los macrófagos residentes en el intestino. La regulación de la inflamación por el NV eferente es tanto local como sistémica.
En pacientes con PD, varios estudios han investigado el impacto de la vagotomía (Cirugía para cortar las partes del nervio vago para evitar la aparición o eliminar diversas patologías); sin embargo, debido al pequeño número de pacientes, esos estudios hasta ahora no han podido demostrar una implicación clara.
Curiosamente, los agregados de SNCA (alfa-sinucleína (a-syn) es una pequeña proteína intracelular que en los seres humanos es codificada por el gen SNCA, la cual se encuentra principalmente en el tejido nervioso, aunque está presente en menores cantidades en el corazón, músculos, ovarios, endometrio, placenta, riñón, hígado, pulmones, testículos, próstata, etc.) están presentes en el cerebro del paciente, así como a lo largo del eje intestino-cerebro. Sin embargo, el papel del microbioma intestinal en afectar la agregación de SNCA y regular aún más el transporte de SNCA al SNC requiere más estudio.
A pesar de que estos hallazgos demuestran una probable participación de la VN en enfermedades cerebrales agudas y crónicas, hasta ahora no se ha estudiado exhaustivamente su papel en la vinculación del microbioma intestinal con la progresión específica de la enfermedad.
Metabolitos producidos por la microbiota
Las moléculas pequeñas derivadas del microbioma intestinal son la base molecular para la diafonía entre el microbioma y el huésped. Entre estas moléculas, se ha demostrado que una pequeña fracción de los metabolitos bacterianos impactan en la neurofisiología del huésped a través de múltiples rutas: circulación sanguínea, vías humorales, sistema inmunitario o vías neuronales.
- Ácidos grasos de cadena corta
La degradación de la fibra dietética por la microbiota intestinal produce grandes cantidades de SCFA: acetato, propionato y butirato en el intestino. Los SCFA mejoran la motilidad intestinal, reducen las citocinas inflamatorias y modulan la tolerancia inmunitaria adaptativa, así como el nivel de hormonas intestinales y neuropéptidos. Los SCFA se han implicado directamente en la función cerebral, ya que, por ejemplo, la monocolonización por una bacteria productora de butirato restaura la integridad de BBB deficiente en GF y tiene un papel crucial en la maduración de la microglía. Curiosamente, el nivel de SCFA en las heces humanas se ha relacionado con la patología de la PD. A pesar de la contribución clave del microbioma intestinal al resultado del accidente cerebrovascular, así como a la AD y la identificación de SCFA como uno de los principales mediadores bioactivos del microbioma, hasta ahora no se ha investigado el papel de los SCFA y su posible uso terapéutico en el accidente cerebrovascular y la AD.
- Metabolitos de triptófano
El triptófano es un aminoácido esencial, obtenido de la dieta, que se metaboliza en la vía de la quinurenina por el huésped o en indoles por la microbiota intestinal. Los metabolitos del triptófano pueden modular la función de las células inmunitarias intestinales a través del receptor de hidrocarburos arílicos (AHR). Varios estudios han demostrado que un aumento en el catabolismo (degradación de nutrientes orgánicos transformándolos en productos finales simples) del triptófano está asociado con la gravedad del resultado del accidente cerebrovascular en los pacientes y podría estar relacionado con la respuesta inflamatoria inducida por el accidente cerebrovascular. En pacientes con PD, se ha encontrado que los niveles de triptófano y ácido quinurénico en el LCR (líquido cefaloraquideo) son significativamente más bajos en comparación con los controles sanos.
Sin embargo, se requiere más trabajo para descifrar cómo los metabolitos de triptófano derivados de los microbios están relacionados con la inflamación en los trastornos cerebrales.
- Moléculas derivadas de membranas
Otras moléculas derivadas de la microbiota intestinal tienen un impacto importante en la inmunidad del huésped y en las enfermedades neurológicas. Un ejemplo destacado es la endotoxina lipopolisacárido (LPS), que es un marcador de enfermedades inflamatorias crónicas.
La agregación de proteínas amiloides es un sello molecular clave de la AD y la PD. Los amiloides funcionales representan una clase de proteínas desplegadas de forma nativa producidas por bacterias. Están involucrados en la composición de biopelículas bacterianas y se sugiere que promuevan la agregación de proteínas amiloides involucradas en enfermedades neurodegenerativas. En el contexto de la PD, un estudio clave ha revelado que la alimentación forzada de ratas con Escherichia coli productora de Curli amiloide funcional aumenta los síntomas motores, la agregación de SNCA y la pérdida neuronal; sin embargo, se requieren más investigaciones para desentrañar el impacto de los amiloides microbianos intestinales en las enfermedades cerebrales.
Podemos concluir que si bien está bien establecido que el microbioma influye en numerosos aspectos metabólicos e inmunológicos en la salud y la enfermedad, la comprensión de cómo la microbiota modula exactamente la función cerebral antes y durante la progresión de la enfermedad aún es limitada.
Los estudios que implican el eje microbioma-intestino-cerebro han involucrado principalmente asociaciones entre la composición del microbioma intestinal y la sintomatología de la enfermedad.
Aún requieren investigaciones detalladas de los componentes mecánicos (inmune, neuronal, metabólico) de las complejas interacciones bidireccionales cerebro-intestino para obtener una mejor comprensión de los aspectos holísticos de las enfermedades cerebrales.
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